 |
 |
|
Existing applicants/evaluators log in here
|
|
Cooperability
| Project leader: |
Ana Traven |
| Project co-leader: |
Marija Mary Sopta |
| Administering organization: |
Rudjer Bošković Institute
Bijenička 54,
Zagreb, Croatia |
| Partner Institution/Company: |
Monash University |
| Grant type: |
1B |
| Project title: |
Functional Characterization of the fungal specific protein Taf14 in S. cerevisiae and C. albicans |
| Project summary: |
Invasive fungal infections have become an important cause of mortality in immunocompromised and severely ill patients, in both the developing world and western countries. The mortality rates from these infections can reach 50% or more. Candida albicans is the most common human fungal pathogen, causing mucosal infections and systemic invasive disease. A key feature of fungi is that they are eukaryotic organisms closely related to their human host, posing a problem for the design of safe, but effective antifungal therapy.
Excitingly, we have identified a new fungal-specific factor not conserved in humans, Taf14, which represents a promising antifungal drug target. Current studies suggest that Taf14 plays a role in transcription and DNA repair, and potentially impacts on two key virulence attributes in C. albicans, adherence and filamentous growth. However, the molecular functions of this factor are unknown. Targeting Taf14 or the process it regulates would represent a completely novel approach to antifungal therapy.
In this proposal, we combine our expertise in molecular fungal pathogenesis (Traven) with transcription/DNA repair regulation (Sopta) to precisely define the molecular roles of Taf14 using the highly tractable model system S. cerevisiae, and then interrogating the virulence roles in C. albicans. We will build new fundamental knowledge of a key fungal regulator and shed light on how gene regulatory networks are orchestrated to enable genome stability and survival of a human pathogen in the face of antifungal and host immune attack. This work will be published in the very best international journals, contributing to the competitiveness of Croatian science. Moreover, the new knowledge base that we obtain will be important for guiding the development of more effective antifungal therapy. The value of this is underscored by the fact that the global antifungal drug market is expected to reach $13.9 billion by 2018. Finally, through this collaborative project, we will build significant capacity in the area of infection and immunity in Croatia, the importance of which cannot be understated. Croatian researchers will be trained in state of the art imaging, systems biology approaches and animal models of microbial infection, all highly transferrable technologies widely applicable in the areas of cellular microbiology and immunology. There are no current laboratories in Croatia expert in molecular mycology, and the new expertise that we will build represents an invaluable asset to the strong research in immunology in the country, with exciting potential for future collaborative projects.
|
| Hrvatski sažetak: |
Invazivne gljivične infekcije postale su jedan od značajnijih uzroka smrtnosti kod imunokompromitiranih i kroničnih bolesnika, kako u zemljama u razvoju tako i zapadnim zemljama. Stope smrtnosti od gljivičnih infekcija mogu doseći 50% ili više. Candida albicans je najčešći gljivični patogen kod ljudi, uzrokujući infekcije sluznice i sistemske invazivne bolesti. Značajno obilježje gljivica je da su eukariotski organizmi, srodni svom ljudskom domaćinu, što može predstavljati problem za razvoj sigurne ali u isto vrijeme učinkovite antifungalne terapije.
Identificirali smo novi faktor, specifičan za gljive, protein Taf14. Naime, Taf14 nije konzerviran u ljudskom genomu i predstavlja dobar ciljni faktor za razvoj specifičnog antifungalnog lijeka. Trenutne studije sugeriraju da Taf14 igra ulogu u transkripciji i popravka DNA i potencijalno utječe na dva ključna atributa infektivnosti u C. albicans, adheziju i filamentozni rast. Međutim, molekularni mehanizmi djelovanja ovog faktora su nepoznati. Ciljanje Taf14 ili procesa koje taj protein regulira predstavljat će posve novi pristup razvoju antifungalne terapije. U ovom prijedlogu, možemo kombinirati našu stručnost u molekularnim mehanizmima gljivične patogeneze (Traven) s iskustvom u istraživanju regulacije transkripcije / popravka DNA (Sopta), kako bi precizno utvrdili molekularnu ulogu Taf14 koristeći model sustava kvasca S. cerevisiae koji je vrlo zahvalan nepatogeni modelni organizam, te zatim integrirati otkriveni model djelovanja u istraživanje patogenosti C. albicans. Otkrivat ćemo nova fundamentalna znanja o ključnom gljivičnom regulatoru transkripcije te rasvijetliti organizaciju regulatornih genskih mreža koje omogućuju tom ljudskom patogenu stabilnost i preživljavanje usprkos imunološkom odgovoru domaćina i terapiji postojećim antifungalnim lijekovima. Rezultati će biti objavljeni u najboljim svjetskim časopisima i tako pridonijeti konkurentnosti hrvatske znanosti. Štoviše, nova saznanja će biti važan putokaz za razvoj novih, puno učinkovitijih antifungalnih lijekova. Vrijednost ovakvog istraživanja naglašava činjenica da se za globalno tržište anti-gljivičnih lijekova očekuje da će do 2018. doseći vrijednost $13,9 milijardi. Konačno, zahvaljujući ovom zajedničkom projektu, možemo stvoriti značajan potencijal na polju infektologije i općenito imunologije u Hrvatskoj, važnost čega se ne može podcijeniti. Hrvatski istraživači će proći obuku za najmodernije tehnologije vizualizacije, metode u sistemskoj biologiji i metode istraživanja mikrobne infekcije u životinjskim modelima, sve redom tehnologije koje se lako prenose i široko primjenjuju u područjima stanične mikrobiologije i imunologije. U ovom trenutku u Hrvatskoj nema laboratorija koji su stručni u području molekularne mikologije, te stoga novo iskustvo, koje ćemo izgraditi, predstavlja neprocjenjiv doprinos osnaživanju imunoloških istraživanja u našoj zemlji kao i izvrstan potencijal za buduće kolaboracijske projekte.
|
| Amount requested from UKF: |
999.811,74 |
| Amount of matching funding: |
290.000,00 |
|
|
|
