 |
 |
|
Existing applicants/evaluators log in here
|
|
Young Researchers and Professionals
| Project leader |
Simic Petra |
| Administering organization: |
School of Medicine, University of Zagreb |
| Partner Institution/Company: |
|
| Grant type: |
3A |
| Project title: |
Bone morphogenetic protein-6 in osteoporosis |
| Project summary: |
Bone morphogenetic proteins (BMPs) are used locally for treating bone defects in men. We have recently demonstrated that systemically administered BMP-6 restores bone in aged osteoporotic rats (1). However, mechanisms of both the endogenous and systemically administrated BMP-6 in bone formation have not been fully elucidated. The function of endogenous BMP-6 will be explained by using BMP-6 knock-out (Bmp-6 -/-) mice that spontaneously develop osteoporosis (preliminary data). Crosstalk with antiresorptive and anabolic signalling pathways involved in bone remodelling will be tested by estradiol (E2), parathyroid hormone (PTH) and BMP-6 treatment of ovariectomized (OVX) Bmp-6 -/- and wild type (WT) mice and potential requirement of endogenous BMP-6 for treatment of osteoporosis will be disclosed. The interplay between E2, PTH and BMP-6 will be further investigated by protein profiling of WT and Bmp-6 -/- mesenchymal stem cells (MSC). The role of exogenously administered BMP-6 on bones will be examined by pQCT, µCT, histology, biomechanics, gene microarray, RT-PCR, analyses of osteoblasts, osteoclasts, MSC and subsequently serum bone turnover markers. The results will disclose the BMP-6 anabolic effect on bone with a potential for treating osteoporosis. Since the fractures are frequent features of osteoporosis, the effect of BMP-6 on fracture healing will be studied in OVX Bmp-6 -/- and WT femoral fracture model. The possibility of BMP-6 oral delivery will also be investigated by the addition of gastrointestinal enzyme inhibitors, absorption enhancers and buffers. The role of endogenous BMP-6 in humans will be investigated by measuring BMP-6 in blood of healthy and osteoporotic women by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight protein profiling. The project will develop a strategy for treating osteoporosis and related fractures based on BMP-6 biology. The results of this project will serve as a basis to find commercial partners for clinical multi-centre studies to evaluate the effect of BMP-6 therapy in patients with osteoporosis.
To our knowledge an estimated 75 million people have osteoporosis and global market is worth 5.6 bn € with a forecast to grow to 10.5 bn € by 2011 with predomination of anabolic agents. Since, PTH is the only approved bone anabolic drug, but with serious side-effects, there is a great need for new bone forming agents like BMP-6. Potential new anabolic treatment could affect a public health problem and Croatia could participate in the benefits of a global drug market for osteoporosis.
1. Simic P et al. J Biol Chem 2006; 281: 25509-21
|
| Hrvatski sažetak: |
Koštani morfogenetski proteini se koriste lokalno za cijeljenje koštanih defekata u ljudi. Mi smo nedavno pokazali da sistemski primijenjen koštani morfogenetski protein-6 obnavlja kost u starih osteoporotičnih štakora (1). Mehanizmi endogenog i sistemski primijenjenog koštanog morfogenetskog proteina-6 u stvaranju kosti nisu u potpunosti objašnjeni. Funkcija endogenog koštanog morfogenetskog proteina-6 će biti istražena korištenjem miševa s izbačenim genom za koštani morfogenetski protein-6 koji spontano razvijaju osteoporozu (preliminarni podaci). Interakcija s antiresorptivnim i anaboličkim signalnim putovima koji djeluju na koštanu pregradnju će biti ispitana primjenom estradiola, paratiroidnog hormona i koštanog morfogenetskog proteina-6 u miševa divljeg tipa i miševa s izbačenim genom za koštani morfogenetski protein-6 kojima su odstranjeni jajnici (model koji se koristi za razvoj osteoporoze u životinja). Time će biti razjašnjeno je li endogeni koštani morfogenetski protein-6 potreban za liječenje osteoporoze. Međuodnosi između estradiola, paratiroidnog hormona i koštanog morfogenetskog proteina-6 će zatim biti ispitani i profiliranjem proteina mezenhimalnih matičnih stanica miševa divljeg tipa i miševa s izbačenim genom za koštani morfogenetski protein-6. Uloga egzogeno primijenjenog koštanog morfogenetskog proteina-6 na kost bit će istražena primjenom metoda periferne kvantitativne kompjutorizirane tomografije, mikro-kompjutorizirane tomografije, histologije, biomehanike, genskih čipova, reakcije lančane polimeraze, analize koštanih stanica i serumskih biljega koštane pregradnje. Rezultati će objasniti anabolički učinak koštanog morfogenetskog proteina-6 na kost s potencijalom za liječenje osteoporoze. S obzirom da su prijelomi česte značajke osteoporoze, učinak koštanog morfogenetskog proteina-6 na liječenje prijeloma bit će ispitan u modelu prijeloma bedrene kosti miševa divljeg tipa i miševa s izbačenim genom za koštani morfogenetski protein-6 kojima su odstranjeni jajnici. Mogućnost primjene koštanog morfogenetskog proteina na usta putem probavnog sustava bit će ispitana dodatkom inhibitora probavnih enzima, pojačivača apsorpcije i pufera. Uloga endogenog koštanog morfogenetskog proteina-6 u ljudi će biti istražena mjerenjem koštanog morfogenetskog proteina-6 u krvi zdravih i osteoporotičnih žena korištenjem masene spektrometrije. Ovaj projekt će razviti strategiju za liječenje osteoporoze i uz nju vezanih prijeloma baziranu na biologiji koštanog morfogenetskog proteina-6. Rezultati ovog projekta će služiti kao baza za pronalaženje komercijalnih partnera za izvođenje kliničkih multicentričnih studija da bi se ispitao učinak liječenja koštanim morfogenetskim proteinom-6 u bolesnika s osteoporozom.
Prema našim saznanjima oko 75 miliona ljudi boluje od osteoporoze i vrijednost svjetskog tržišta iznosi 5.6 milijardi eura s predviđanjem porasta na 10.5 milijardi eura do 2011. godine s predominacijom anaboličkih lijekova. S obzirom da je jedini odobreni anabolički lijek paratiroidni hormon koji ima značajne nuspojave, postoji velika potreba za novim lijekovima koji mogu stvarati kost kao što je koštani morfogenetski protein-6. Potencijalni novi koštani anabolički lijek bi mogao utjecati na važan javno-zdravstveni problem i omogućiti Hrvatskoj da sudjeluje u koristi svjetskog tržišta lijekova za osteoporozu.
1. Simic P et al. J Biol Chem 2006; 281: 25509-21
|
| Amount requested from UKF: |
47.209 € |
| Amount of matching funding: |
26.000 € |
|
|
|
